La vicenda si svolge, per la maggior parte, sull'Orient-Express. "Ostena-Colonia-Vienna-Belgrado-Istanbul": il prologo e alcuni episodi a Ostenda, Vienna e nella piccola stazione di Subotica, nei Balcani.
Sul treno viaggiano Myatt, giovane agente i commercio, Richard John, di professione (dichiarata dal passaporto) insegnante, Coral Musker, ballerina d'avanspettacolo (inquieta, affamata, non proprio avvenente), Quin Savory, scrittore di successo, Josef Guinlich, ladro internazionale, Mabel Warren, zitella di una certa età (apprensiva, di mestiere giornalista) e la sua giovane dama di compagnia Janet Pardoe. Un leggero malessere permette a Coral, ad inizio viaggio, di fare conoscenza con il giovane Myatt e con Richard John il
quale si scopre, per l'occasione, non un insegnante ma un medico. La non-corrispondenza tra lavoro dichiarato e lavoro reale getta su costui un'ombra di dubbio cui Mabel Warren, per dovere professionale e grande odio verso gli uomini, darà drammaticamente corpo. Richard John è in verità il Dr. Czinner, ex capo di un partito rivoluzionario, condannato a morte e misteriosamente sfuggito ai suoi persecutori. La signorina Warren gli propone un'intervista, sicura di cavarne uno scoop, quindi, stante il rifiuto di Czinner/John, lo denuncia. Nel frattempo Janet Pardoe, in
viaggio verso Istanbul, dove, grazie a uno zio ritrovato, si libererà dell'insopportabile e inacidita Miss Warren, stringe amicizia con Quin Savory, lo scrittore. Intanto Coral rivolge le sue attenzioni affettuose a Myatt, attenzioni che vengono contraccambiate. Tutto succede tra un pasto e l'altro al vagone ristorante, dove si può gustare dell'ottimo Chambertine 1923 al cui calore si scioglie anche il riservatissimo Guinlich, il quale confessa a Czinner/John di essere in fuga perché ricercato per omicidio. A questo punto il destino tira i suoi fili: a Subotica, Czinner/John viene arrestato insieme a Guinlich e Coral, suoi occasionali ospiti. Incomincia il suspense: l'interrogativo è quale delle vittime designate sarà effettivamente sacrificata e quale sarà la conclusione del viaggio degli altri protagonisti spettatori del dramma.
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